دانشمندان مسیر جدیدی را برای تولید آنتی‌بیوتیک‌های پیچیده کشف کرده‌اند که از ویرایش ژنی برای برنامه‌ریزی مجدد مسیرهای دارویی آینده که برای مبارزه با مقاومت ضد میکروبی، درمان بیماری‌های نادیده گرفته شده و جلوگیری از همه‌گیری‌های آینده ضروری هستند، استفاده می‌کنند.

محققان دانشگاه منچستر روش جدیدی برای دستکاری آنزیم های خط مونتاژ کلیدی در باکتری ها کشف کرده اند که می تواند راه را برای نسل جدیدی از درمان های آنتی بیوتیکی هموار کند.

پژوهش جدیدی که امروز در Nature Communications منتشر شد، توضیح می‌دهد که چگونه می‌توان از ویرایش ژن CRISPR-cas9 برای ایجاد آنزیم‌های جدید پپتید سنتتاز غیرریبوزومی (NRPS) استفاده کرد که آنتی‌بیوتیک‌های مهم بالینی را ارائه می‌کنند. آنزیم های NRPS تولیدکنندگان پرکار آنتی بیوتیک های طبیعی مانند پنی سیلین هستند. با این حال، تا کنون، دستکاری این آنزیم های پیچیده برای تولید آنتی بیوتیک های جدید و موثرتر یک چالش بزرگ بوده است.

مشکل مقاومت ضد میکروبی

دولت بریتانیا پیشنهاد می‌کند که عفونت‌های مقاومت ضد میکروبی (AMR) هر ساله باعث مرگ 700000 نفر در سراسر جهان می‌شود و پیش‌بینی می‌شود که تا سال 2050 به 10 میلیون نفر افزایش یابد که برای اقتصاد جهانی 100 تریلیون دلار هزینه خواهد داشت. AMR همچنین بسیاری از اهداف توسعه پایدار سازمان ملل را تهدید می‌کند. SDGs)، با 28 میلیون نفر اضافی که ممکن است تا سال 2050 مجبور به فقر شدید شوند، مگر اینکه AMR مهار شود.

تیم منچستر می‌گوید فرآیند ویرایش ژن می‌تواند برای تولید آنتی‌بیوتیک‌های بهبودیافته استفاده شود و احتمالاً منجر به توسعه درمان‌های جدیدی شود که به مبارزه با پاتوژن‌ها و بیماری‌های مقاوم به دارو در آینده کمک می‌کند. جیسون میکلفیلد، استاد زیست‌شناسی شیمیایی در موسسه بیوتکنولوژی منچستر، بریتانیا، توضیح می‌دهد: ظهور پاتوژن‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک یکی از بزرگ‌ترین تهدیدهایی است که امروزه با آن مواجه هستیم.

“رویکرد ویرایش ژنی که ما ایجاد کردیم، روشی بسیار کارآمد و سریع برای مهندسی آنزیم‌های خط مونتاژ پیچیده است که می‌تواند ساختارهای آنتی‌بیوتیک جدیدی با خواص بالقوه بهبود یافته تولید کند.”

پتانسیل آنتی بیوتیک های پپتیدی غیر ریبوزومی

میکروارگانیسم‌های موجود در محیط ما، مانند باکتری‌های ساکن خاک، آنزیم‌های پپتید سنتتاز غیر ریبوزومی (NRPS) را تکامل داده‌اند که بلوک‌های ساختمانی به نام اسیدهای آمینه را در محصولات پپتیدی که اغلب فعالیت آنتی‌بیوتیکی بسیار قوی دارند، جمع‌آوری می‌کنند. بسیاری از مهم ترین آنتی بیوتیک های درمانی که امروزه در کلینیک استفاده می شود، از این آنزیم های NRPS (مانند پنی سیلین، وانکومایسین و داپتومایسین) مشتق شده اند.

متأسفانه، پاتوژن های مرگبار در حال ظهور هستند که به همه این داروهای آنتی بیوتیک موجود مقاوم هستند. یک راه حل می تواند ایجاد آنتی بیوتیک های جدید با خواص بهبود یافته باشد که بتواند مکانیسم های مقاومت پاتوژن ها را دور بزند. با این حال، آنتی بیوتیک های پپتیدی غیر ریبوزومی ساختارهای بسیار پیچیده ای هستند که تولید آنها با روش های شیمیایی معمولی دشوار و گران است. برای رسیدگی به این موضوع، تیم منچستر از ویرایش ژنی برای مهندسی آنزیم‌های NRPS استفاده می‌کند، و دامنه‌هایی را که ساختمان‌های اسید آمینه مختلف را تشخیص می‌دهند، مبادله می‌کنند و به خطوط مونتاژ جدیدی منجر می‌شوند که می‌توانند محصولات پپتیدی جدید را ارائه دهند.

Micklefield افزود: “ما اکنون می توانیم از ویرایش ژن برای ایجاد تغییرات هدفمند در آنزیم های پیچیده NRPS، معرفی پیش سازهای اسیدهای آمینه جایگزین در ساختارهای پپتیدی استفاده کنیم. ما خوشبین هستیم که رویکرد جدید ما می تواند منجر به راه های جدیدی برای ساخت آنتی بیوتیک های بهبود یافته شود که به شدت مورد نیاز است. برای مبارزه با پاتوژن های مقاوم به دارو در حال ظهور.”